阿尔茨海默病神经影像学计划（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）可持续开发和标准化生物标志物的方法，为合格的研究人员提供更深入、更广泛的数据。本文总结了2014年和2015年的使用情况ADNI400多个数据出版物。
我们使用标准搜索来搜索和使用ADNI数据出版物。
（2）在β淀粉样蛋白沉积异常（Aβ ）在受试者中，生物标志物按淀粉样蛋白级联假说的预测顺序变得异常；
(3)认知能力下降tau的关系比Aβ沉积更为密切；
(4)脑血管危险因素可能与Aβ相互作用，增加白质（white-matter, WM）异常可能会加速阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）伴随着进展tau异常；
（5）不同的萎缩模式与记忆和执行功能受损有关，可能是精神症状的基础；
（6）随着AD破坏了进展、结构、功能和代谢网络的连接。Aβ病理学沿WM已知的皮质预测了束状病毒样扩散模型Aβ葡萄糖代谢沉积模式下降；
(7)利用生物信息确定了新的方法AD基因位点的风险和保护；
(8)正常和轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）受试者是异质性的，不仅包括经典AD以病理学为代表的组还包括以正常生物标志物、加速下降和疑似非阿尔茨海默氏症病理学为代表的组；
(9)根据一种或多种病理，选择风险降低的受试者，可以提高临床试验的强度；
（10）提高了认知结果指标对早期认知变化的敏感性，采用纵向结构磁共振成像替代结果指标可进一步降低临床试验成本和持续时间；
(12)网络连接测量和遗传变异在多模态分类中表现出希望，一些单模态分类器与多模态分类器相当。
总之，这些研究从根本上加深了我们的对待AD对进展及其潜在遗传基础的理解反过来又为临床试验设计提供了信息和改进。本文发表在Alzheimer’s & Dementia杂志。
阿尔茨海默病神经影像学计划（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）它始于2005年，是一项旨在开发和验证受试者选择的生物标志物的自然主义纵向研究，作为阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）临床试验中修饰疗法的替代结果测量。前五年的研究被称为ADNI-招募了来自美国和加拿大56个研究地点的800名参与者，。2009年通过Grand Opportunities赠款（ADNI-GO）和2011年ADNI-竞争性更新（ADNI-2)延长了这一范围，每次连续赠款都招募了早期患者，并采用了新开发的技术。进一步的竞争更新，ADNI-从2016年到2021年，将研究延长5年。
ADNI通过验证、再现研究、统计分析和避免偏差，对临床试验的生物标志物进行了系统的优化。其次，从生成开始AD从潜在生理病理学和遗传贡献的新知识来看，ADNI成功。该计划强调研究多种模式和开放数据共享政策。事实证明，ADNI该方法非常成功，其框架灵感来自世界各地的类似联盟。ADNI蓝本的全球研究，以及多发性硬化、帕金森病和唐氏综合征的生物标志物研究。
本文的目的是使用ADNI数据（约400项）全面概述了2014年和2015年发表的所有研究（据我们所知）痴呆症领域的进展。我们希望这将使调查人员能够确定他们已经了ADNI对数据进行了哪些分析，以帮助防止重复和确定哪些问题仍有待回答。
本文以专题的形式分为三个部分，以反映反对AD对进展的看法。第一部分主要概述ADNI磁共振成像临床（Magnetic Resonance Imaging, MRI），扫描正电子发射断层（Positron Emission Tomography, PET），这些核心与疾病的进展或临床试验的改进没有直接关系。第二部分采用整体方法讨论疾病的进展，包括很多ADNI核心进展。(1)疾病连续体的扩张，包括临床前期；(2)Aβ阳性在临床前阶段的重要性；（3）疾病破坏大脑结构，功能和代谢连接的概念；（4）白质（white-matter, WM）疾病在痴呆替代途径中的作用。本研究的最后一部分讨论了这些进展在我们疾病进展知识中的应用，以改善它们AD预防或修改疗法的临床试验，这是ADNI最终目标。
几项研究调查了认知测量的潜在神经相关性。早期风险组（CN至早期MCI [early MCI, EMCI]）中，以细微记忆性能的变化为特征EMCI受试者和结构MRI和PET新陈代谢有关。没有海马体积损失，MCI受试者的认知障碍是由海马纹理的变化引起的。Aβ?MCI受试者中，注意控制与MCI受试者的基底前脑变性。日常功能损伤与中额叶和眶额叶区域代谢减退和颞叶萎缩有关。日常活动损伤的恶化与基线额中后扣带代谢减退有关，并通过基线顶叶和颞叶萎缩进行预测。
大多数痴呆症患者都有神经精神症状（neuropsychiatric Symptoms, NPS），焦虑和易怒是认知障碍受试者的常见病NPS。焦虑与Aβ沉积增加有关。焦虑的严重程度与从MCI到AD与抑郁、记忆丧失或萎缩的影响有关，并预测内嗅皮层萎缩的发生率较高。易激惹与AD受试者的顶叶区Aβ沉积相关。与没有抑郁症状的转化者相比，2年内转化为抑郁症状AD抑郁症状MCI受试者左海马体积损失较大。慢性抑郁症状与额叶和前扣带回皮质萎缩加速有关。AD受试者在左顶叶和颞叶区域皮质变薄更大。最后，与对照组相比，CN（而非MCI或AD）抑郁症受试者的额叶WM眶额叶皮质体积较大，病变体积较小。MCI或AD受试者精神症状的发作与外额叶萎缩的增加最为相关。与没有妄想的受试者相比，妄想性MCI和AD右颞叶区域受试者萎缩较大。
ADNI MRI Core它在生物标志物临床试验的开发中起着核心作用。该核心的主要成就包括开发不同扫描仪平台的标准化协议、质量控制方法和算法，以测量垂直变化和临床试验的潜在结果。MRI Core除反映技术发展外，还有助于标准化临床试验的成像方法。功能措施的引入主要是因为它们可能在结构上MRI早期疾病的相关变化发现在发现萎缩性变化之前。
2008年，ADNI与欧洲阿尔茨海默病联盟合作，为了促进海马体积测量在临床试验中的应用，这项国际努力的目标是为海马边界和标准数据集创建标准定义。图1总结了如何建立协调分割协议（HarP）。虽然手动分割目前被认为是确定海马形态的黄金标准方法，但该方法非常耗时，并且取决于示踪剂的经验。因此，人们对开发自动化方法非常感兴趣，这种高度可变的结构可以在临床环境中成功分割。开发了大量用于稳定和自动海马分割的新方法ADNI测试数据。 1 总结这些内容。
图1 欧洲阿尔茨海默病联盟-ADNI 手动海马分割协调协议 (HarP)的步骤
ADNI的MRI图像集有助于开发新的方法，以改善多阶段的成像和评估现有的方法。这些范围从不同领域的强图像采集到大脑提取策略，到配置和分割的改进，到测量纵向变化的方法，到皮层厚度的估计，再到更好的形式测量技术。Jack其他人已经详细介绍了许多研究。
Aβ斑块的积累只与认知能力的下降有轻微关系，这似乎与tau淀粉样原纤维形成的神经原纤维缠结（nerofibrillary tangles, NFT）更密切相关。tau的不溶性原纤维物种在神经元过程中组装成称为NFT的神经元间内包涵体（intraneuronal inclusions）以及神经堆线（neuropil threads），与NFT相比，它们占AD中>80%的tau病理学。值得注意的是，AD大脑中的NFT和神经堆线显示出淀粉样蛋白的所有特征。在脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）中检测到的可溶性tau蛋白是神经元损伤的推定指标，如创伤性脑损伤后脑脊液tau增加所表明的那样。示踪剂技术的新发展导致了追踪tau纤维淀粉样蛋白积累的PET配体的发展。在ADNI-3中包含该成像可能有助于揭示该病理事件对疾病过程的贡献。
尽管AD家族史与MCI受试者的区域纵向萎缩率较高有关，但APOE4基因型占了这些因素。这些研究表明，存在一个与APOE ε4等位基因相关的基因型特异性大脑区域网络，该网络经历更快的萎缩和形态变化。Sampedro等人发现，与女性非携带者相比，女性APOE4携带者在几个区域集群中具有广泛的脑代谢减退和皮质变薄，而男性APOE4携带者与男性非携带者仅略有不同（图2）。然而，男性APOE4携带者比男性非携带者具有更高的脑皮层微出血风险，这表明APOE4等位基因在疾病病理学的各个方面存在差异性偏倚。
图2.性别分层的FDG分析。
几项研究支持Aβ阳性与CN受试者大脑区域萎缩增加之间的联系。Nosheny等人发现Aβ阳性有助于但不完全解释CN参与者的海马萎缩率（图3）。此外，已经检测到内侧颞叶区域之前的萎缩，特别是在楔前叶,右侧缘上/顶下回和后扣带回、杏仁核、壳核、楔前叶和脑干（图4）。
图 3. Aβ+、Aβ- CN 和 MCI 受试者的海马萎缩率。
图 4. 按加速点和稳定点排序的 Aβ相关萎缩区域。
Aβ负荷与出现Aβ+无症状受试者的基底前脑退化相关，与APOE4状态无关。此外，基底前脑体积比海马体积更准确地将临床前患者分类为Aβ+或Aβ-。这种关联是由域特异性皮层网络中的低代谢介导的，不受Aβ状态的影响。这些研究支持胆碱能基底前脑神经变性和伴随的Aβ沉积作为AD的早期事件。
Kljajevic等人检查了Aβ+ CN、EMCI和晚期MCI (late MCI, LMCI)受试者的基线FDG PET和结构MRI扫描。葡萄糖低代谢起源于后顶颞区，然后萎缩起源于内侧颞区（图5）。Araque Caballero等人还报道了MCI Aβ+受试者的萎缩起源于内侧颞叶，此外，这种萎缩模式与低代谢模式相关，这表明当第一个认知症状出现时，这两种神经变性都是空间相关。
图 5. Aβ+ 受试者的低代谢比萎缩更早开始。
CN Aβ+受试者的执行功能/处理速度受损，并伴有右侧上边缘/顶下回的萎缩。马特森等人报告说，CN Aβ+受试者在包括海马在内的几个区域的记忆分数较低，GM体积较小。两项研究都报告说，MCI Aβ+受试者广泛萎缩和多个认知领域受损。
对于所有受试者，脑Aβ与颞顶区域的脑血流量减少有关，但后扣带回的脑流量增加表明该区域Aβ神经毒性的代偿机制。通过Aβ状态对受试者的二分法显示，与Aβ-参与者相比，Aβ+的几个区域的脑血流量减少。在CN受试者中，Aβ负荷与脑血流量减少的相关性大于萎缩，但在LMCI或AD患者中则相反。
使用复合记忆和/或执行功能评分的第5个百分位截止值定义的细微认知障碍(Subtle cognitive impairment, SCI)的出现遵循Aβ和神经退行性生物标志物的定型连续变化。托莱多等人报告说，27.6%的ADNI健康对照组患有SCI，并进一步定义了该组中的三个类别——记忆、执行和多域——它们在生物标志物谱和进展为MCI和AD的速度方面不同。。以Aβ42轻微异常和萎缩增加为特征的记忆组向MCI进展较慢，而执行组向MCI进展最慢。
萎缩模式在按Aβ状态分层的受试者中有所不同，但在不同患者组中也有所不同。脑室扩张（ventricular expansion）反映了早期AD相关区域的皮质萎缩。马德森等人报告说，2年脑室扩张与联合患者组的基线皮质体积和厚度有关，并且与MCI参与者中受AD影响的颞叶、额叶和顶叶皮质区域变薄有关。与具有弥漫性皮质变薄模式的AD受试者相比，具有内侧颞叶变薄模式的AD受试者在海马和双侧额叶皮质中具有更多的葡萄糖低代谢，并且记忆力较差，而以顶叶区域为主的AD受试者更年轻，有顶叶和枕叶皮质更多的葡萄糖低代谢，并在大多数区域显示Aβ积累。在任何组中均未观察到CSF Aβ42或tau水平的差异。
一些研究人员提出，AD是一种断连接综合征。大量证据表明，特定的结构和功能脑网络越来越受到干扰，假设是由于Aβ和/或tau异常沉积引起的神经元损伤。这些结构和功能网络的不同底层生物基质，即WM纤维束网络、皮质厚度网络和静息态功能网络，可以通过在新兴的“连接组学”领域应用图论分析来绘制不同的成像模式。在ADNI-2协议中包含用于研究WM束几何形状的扩散MRI和用于映射功能网络的TF-fMRI，已经产生了一组跨越疾病谱的纵向数据。
它们分别反映髓鞘形成、细胞死亡和水肿、轴突损伤和脱髓鞘，以及少突胶质细胞的丧失和反应性星形细胞增多症。轴突纤维的轨迹和结构连通性可以使用基于DTI数据的纤维束成像来推断。ADNI队列的研究发现在疾病进展过程中WM束的全局和局部变化。孙等人发现前驱患者的整体DA增加和DR增加，并且在痴呆受试者中这些进一步增加以及整体FA的减少。WM纤维完整性降低可能与GM萎缩有关。与CN受试者相比，然而，在已知影响记忆的区域中，MMSE分数和扩散指数之间没有相关性，这意味着记忆丧失是网络恶化的相当下游的事件。在涉及已知疾病病理机制的大脑区域中观察到WM结构的变化——已知与AD病理区域相关的WM束似乎最容易恶化。MCI受试者在外侧胆碱能通路的外囊中DR和DA增加，这一发现与基底前脑胆碱能神经元的退化一致，这是AD的一个独特的神经病理学特征。AD和MCI受试者的视神经和视束中的总扩散率和DR增加，FA减少，这与AD中观察到的常见视觉缺陷一致。连接海马、丘脑和杏仁核的边缘系统神经纤维的数量从CN到EMCI到LMCI减少，该指标能够区分EMCI和LMCI受试者（图6）。然而，控制海马体积并没有消除所有组间差异，这表明WM损伤还通过另一种机制导致AD。
图6 在典型的早期 MCI（左）和晚期 MCI（右）患者中与边缘系统 ROI相连 的神经纤维的可视化。
AD似乎也影响结构连接组的拓扑结构。Prescott等人报告了这些指标的显著组间差异。研究表明AD结构连接组随着疾病进展而逐渐恶化。由富人俱乐部系数描述的结构连接组的另一个属性是，它的中心比随机预测的更互连，并且在网络通信中发挥核心作用。戴亚努等人使用全脑纤维束成像来重建结构性大脑连接网络并绘制皮质区域之间的连接图。因此，而留下高度连接的富人俱乐部节点，包括额上、岛叶、后扣带回、楔前叶和上顶叶区域的枢纽，相对不受干扰（图7）。在MCI受试者的初步研究中，较高的基线特征路径长度和较低的基线平均聚类系数值与6个月内较大的体积变化相关。右盖部、左上顶叶和左周节点减少的聚集与体积变化模式显著相关。右颞叶较低的介数中心性（衡量节点参与的短通信路径的数量）与较大的萎缩有关，这表明该枢纽促进了解剖学上不连接区域之间的整合。这些研究表明，
图7 90% 的健康对照 (CN)、MCI 和 AD 参与者的共同连接的平均大脑网络，在 k = 20 节点度阈值处显示。
APOE4和Aβ阳性似乎都影响连接组的结构。APOE ε4等位基因的数量与连接海马、丘脑和杏仁核的WM纤维的数量呈负相关。与Aβ-参与者相比，临床前Aβ+的最短路径长度增加，整体效率降低，海马体积或新陈代谢没有伴随差异。这些WM变化是特定于网络结构的，不能用全球WM完整性的变化来解释。与诊断组相比，Aβ负担的程度与图论测量的变化更密切相关，并且在CN受试者中比在MCI或AD受试者中更严重地影响大规模结构网络。这些研究表明，结构连接组的损伤可能在AD的病理生理发展的早期发生，可能紧随Aβ沉积。
除了结构连接之外，人脑还具有功能连接，它反映了在底层结构网络中展开的信号和通信事件。它们与结构网络的不同之处在于它们是暂时的，由任务调制，并连接许多结构上不连接的节点对。与其他区域具有高度连接性的主要功能枢纽位于腹侧和背侧楔前叶、后扣带回和前扣带回、腹内侧额叶皮层和下顶叶区域，这些区域与DMN有显著重叠，由于DMN涉及编码新记忆的过程，而AD存在记忆功能损害，AD病理学可能专门针对该功能网络。WM病变负荷增加与DMN功能连接性降低和颞叶皮层神经元活动减少相关。
功能连接的变化似乎发生在疾病过程的早期，并且可以区分EMCI和LMCI受试者。后扣带皮层、楔前叶、右侧舌回、丘脑和右侧海马旁回的这些变化幅度在患者组中有所增加，并且与认知表现(MMSE)和老年抑郁量表有关。在EMCI和LMCI受试者之间观察到丘脑-海马、丘脑-颞叶、丘脑-视觉和丘脑-DMN网络的功能连接性降低，突出了丘脑的重要性，丘脑是一个被认为可以协调沟通的关键大脑区域（例如记忆力、注意力和感知力）。有趣的是，
APOE4可能在疾病的早期阶段调节大脑功能连接。APOE4非携带者的功能连接性最强，而APOE4携带者的EMCI受试者功能障碍最严重。EMCI受试者的功能连接中断模式在很大程度上与APOE4受试者的重叠。然而，只有EMCI组，而不是APOE4组，前额叶皮层区域的连接性降低，这表明EMCI中的多维病理学比单独存在APOE ε4等位基因所解释的更为多维。
Aβ沉积广泛分布于大脑皮层，在DMN和额顶控制网络中沉积最高。这种模式在受试者组中没有显著变化，这与Aβ沉积是AD进展的早期事件一致。萎缩主要发生在前边缘网络，其次是DMN。低代谢模式是Aβ和萎缩的混合。萎缩和低代谢的分布随着疾病进展而增加（图9）。这些结果表明，尽管DMN对成像异常变化的敏感性很高，
图8 固有连接网络概述。
图9 固有连接网络中与 AD 相关的成像异常的严重程度。
琼斯等人的一项研究复制了许多上述结果，并提供了一个模型，描述了微观蛋白质病如何影响宏观大脑网络以最终导致临床症状。他们的多模态研究跟踪了疾病过程中DMN腹侧、后侧、前腹侧和前背侧子系统内部和之间的连接变化的演变（图10）。他们发现不同地区的连通性增加和减少，这与之前的研究一致。降低后部子系统连接性与升高的Aβ水平略有相关，但与海马体积无关，而增加后部和腹侧DMN子系统之间的连接性与升高的Aβ水平和减少的海马体积相关。像麦肯纳等人一样，他们发现APOE4阳性对网络连接有特定影响。在CN Aβ-受试者中，最后，内侧颞叶-腹侧DMN连接性的下降与记忆力下降有关。
图10 默认模式网络的子系统。 默认模式网络中的节点分为不同的子系统。
结果支持一个模型（图11），其中可能由APOE ε4等位基因引发的病理生理学起源于DMN的后子系统。这导致后部DMN网络与其他与Aβ沉积和海马萎缩相关的系统之间的连接性暂时增加。增加的连接性可能表明高处理负担或低效的突触通信，并且需要高代谢，这可能触发与AD相关的分子事件的下游级联。然后处理负担可能会扩散到下游网络。事实上，作者假设加工负担的转移可能导致APP加工变化和Aβ沉积。特定网络的过载也可能加剧内侧颞叶中先前存在的与年龄相关的原发性 tau 病变，从而加速 tau 介导的神经退行性变。并且，Aβ阳性可能通过多种途径对认知产生影响（图12）。
图11 所提出的阿尔茨海默病级联网络故障模型的示意图。
图 12. 海马体积和低代谢介导 Aβ对逻辑记忆延迟回忆纵向变化的影响。
Aβ+ AD受试者在DMN内侧颞叶子系统中的结构关联降低（图11），内嗅皮层与内侧前额叶和背外侧前额叶皮质之间以及中线核心DMN子系统之间有特定减少。结果表明，联合皮层和内嗅皮层之间的这些早期结构破坏可能会隔离海马体，导致记忆丧失。在其他领域，例如突显和执行控制网络，观察到伴随的连接性增加，这与Jones等人的观点一致。突显和执行控制网络都影响大脑的额叶区域，并且可能在AD中而不是在疾病的早期阶段受到影响。
最近的大量ADNI出版物描述了诊断分类的改进方法、未来下降的预测和可能下降的试验参与者的选择，以及对疾病造成的早期变化敏感的结果测量的发展。在某种程度上，这一领域的进展与我们对疾病进展理解的进展相吻合。认识到MCI和现在甚至CN参与者的异质性和病理生理学，以及广泛的临床轨迹，为临床试验设计的许多方面提供了信息。随着试验转向症状前队列，生物标志物对于识别临床前AD患者至关重要。此外，生物标志物可以提供更敏感和特异性的进展标志物。当然，这是tau PET的主要希望之一。了解疾病异质性来源如何影响生物标志物变化将有助于选择和监测最有可能从靶向治疗中受益的受试者。这些进步提高了统计能力，以检测痴呆症人群临床衰退的减缓，这是迄今为止困扰AD临床试验的主要挑战。
由动脉自旋标记MRI检测到的因此可能是疾病过程早期变化的有用生物标志物。在AD与CN受试者的分类中，结构MRI的脑血流量略优于结构MRI（AUC为0.87与0.89），但该技术在MCI与CN分类，或预测正常认知受试者认知能力下降方面可能更有用。
AD作为一种断开综合征的概念假定疾病进展的一些最早变化是对网络连接的破坏。网络连通性已被证明在患者组之间存在差异，因此可能具有预后和诊断效用。
已经测试了各种结构连通性测量的诊断或预后能力。这些包括WM纤维通路的连通性测量、基于张量的连续跟踪算法的纤维分配、新的纤维特征、平均纤维长度和一种新的基于流动的大脑连通性测量。结果是可变的，AD与CN分类的准确度为71.25%至97%，MCI与CN分类的准确度为57.3%至59.2%。使用结构连通性度量的一个困难是WM区域的高维。尼尔等人使用一种新的最大密度路径算法来找到概率ROI之间的最短路径，并从全脑纤维束成像中紧凑地表示WM束。他们使用低维表示进行分类，AD与CN、MCI与CN分类的准确率分别为84.9%和79%。
功能连接性的逐渐恶化似乎是AD的特征，并反映在网络小世界属性和其他措施的变化中。在一项研究中，与CN受试者相比，，DMN中这些属性的改变区分EMCI和CN，准确率为79.7%。源自网络中心性标准的拓扑度量压缩流仅优于单个小世界度量。它单调地跟踪每个患者组的损伤进展，并区分所有患者组（CN、EMCI、LMCI和AD）。
捕获萎缩扩散的皮质萎缩网络已在几项研究中用于分类。描述每个受影响的皮层区域中心的表面连接图、这些区域的单个体积损失以及它们如何分开被用来定义大脑的功能区域。这种方法在预测MCI受试者的进展方面优于全脑或海马体积，AD与CN、MCI与CN、MCI与AD分类的AUC分别为0.88、0.78和0.77。弗里德曼并没有仅仅寻找皮质萎缩区域之间的连通性，而是开发了一种新方法，即定向进展网络(Directed Progression Networks, DPNets)，该方法基于AD病理学以特征和系统模式沿着轴突束的朊病毒样传播的想法。DPNets发现了网络hubs之间的连接方向以捕捉脑疾病的时间进展，并且在AD与CN受试者的分类中优于无向网络，达到0.87的AUC。有趣的是，这种方法生成的网络不具备在几乎所有其他大脑网络中观察到的小世界特性，这可能是因为该网络反映了大脑中无序的传播，而不是计算。
在分类和预测中使用连通性度量仍处于起步阶段。一项通过从 FDG PET 和结构 MRI 数据构建网络来结合代谢和结构连接模式的研究能够区分 AD 和 CN、MCI 和 CN，以及MCI 和 AD 受试者，AUC分别为 0.96、0.91 和 0.88 的。涉及 MCI 的分类结果与其他最先进的多模式方法相比具有优势，这暗示了多模式网络连接方法的潜在力量。方法的改进将有助于这个令人兴奋的新领域的发展。技术问题会影响图论测量的解释，并且可以通过连接组学方法的标准化来克服。一项研究通过包含更现代的分组 DTI 配准步骤提高了分类灵敏度和特异性，并且可能只是该领域改进的初始阶段。
ADNI研究得到了方法学、样本收集和分发以及各种ADNI核心的数据管理和共享的持续发展和标准化的支持。十多年来的纵向数据和广泛的模式代表了科学界的独特资源，已以多种方式用于扩展和加深我们对AD进展的了解，并为AD临床试验设计提供信息。
两种不同的方法试图整合来自AD研究不同方面的知识。通过在ADNI-2协议中包含扩散成像和TF-fMRI来跟踪AD进展过程中对结构、功能和代谢以及皮质萎缩网络的扰动，使AD作为一种断开综合征的概念得以实现。在症状前的受试者中观察到网络变化，并支持发生在后扣带皮层的最早病理变化，这与CN受试者的MRI研究一致，其中在海马体以外的区域（如楔前叶）观察到初始萎缩。基于Aβ沿WM束的朊病毒样错误折叠的病理学传播模型预测了皮质Aβ沉积、葡萄糖低代谢和萎缩的模式。同样，整合基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学的系统生物学方法已经开始捕捉AD的生物学复杂性，部分原因是其多基因性质。生物学上的策略使我们能够深入了解AD的遗传基础如何与生化机制相关联。寻找AD的“缺失遗传性”已经确定了新的风险等位基因，并强调了炎症、突触功能、细胞迁移、胆固醇代谢和钙信号传导等过程的参与。
CN和MCI组已被证明是高度异类的；相当大一部分MCI受试者在所有方面与CN受试者几乎没有区别，相反，许多CN受试者具有预测未来临床衰退的病理学，并且与MCI组更加一致。这可能反映了这样一个事实，即MCI，甚至是遗忘型MCI，可能与多种疾病相关，其中一种是AD。这也意味着病理事件已经发生在部分症状前受试者中。在没有异常Aβ沉积的情况下，一组具有神经变性的MCI受试者似乎处于不同的痴呆途径。尸检中观察到的常见合并症生物标志物的发展，如路易体(α-SYN)和海马硬化症(TDP-43)，将有助于未来的研究人员解开复杂且看似相互交织的痴呆轨迹。
分类和预测未来衰退的多模式方法仍然很强大，特别是在添加新的网络连通性措施或SNP数据的情况下。然而，改进的机器学习方法在结构MRI等单一模态中的应用已经实现了与最先进的多模态方法相媲美的精度，并且这种具有成本效益、广泛可用且无创的方法最终可能被证明更适合于诊断。
改进AD疗法的临床试验是ADNI研究的首要目标，其指导是对AD进展和受试者群体异质性的更深入了解。随着AD治疗开始针对有症状的患者，选择面临下降风险的受试者的纳入标准，以及对可行时间范围内检测治疗效果足够敏感的结果测量是至关重要的。系统研究检查了受试者选择标准的组合，例如APOE4状态、Aβ阳性和海马体积，以及认知和影像结果测量。基于单一病理学的受试者选择提高了试验能力；基于多种病理的选择会更有效。认知终点在疾病早期检测细微治疗效果的敏感性有所提高。然而，预计纵向成像等替代结果生物标志物将显著减少样本量、试验持续时间和试验成本，从而提高在症状前受试者中试验的可行性。
ADNI论文中描述的2年显著进步从根本上改变了我们对AD进展的看法，并为临床试验设计提供了重要指导。随着日益多样化的纵向数据集的积累和共享，发现的步伐的加快，ADNI无疑将在未来几年为该领域做出更大的贡献。
本文详细阐述了ADNI数据发表的文章（2014年和2015年，约400项），本文重点阐述其中磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）的部分，尤其是大脑结构，功能连接方面的研究。未来趋势是进一步在分类和预测中使用连通性度量，尤其是使用机器学习算法。