神经退行过程（neurodegeneration）神经元结构或功能的丧失最终可能导致神经元死亡。
常见的神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病（Hungtinton’s Disease, HD）、多发性硬化（MS）、渐冻症（ALS）。神经退行过程可以在不同层级的神经元回路中发生。现有药物可以延缓表面症状（如亨廷顿疾病的非自愿行为），但没有药物和治疗证实可以预防或逆反人体神经退行，因此神经退行性疾病通常被认为是无法治愈的。
然而，近年来，干细胞疗法被发现修复受损的神经元组织，并取代受损的神经元，以改善神经退行性疾病的状况。本文将关注亨廷顿的疾病 (HD) 例如，谈谈干细胞疗法带来的潜在希望和瓶颈。
亨廷顿病HD是由于HTT（huntingtin）由基因变异引起。HTT基因中的CAG序列长度通常为35，而变异HTT基因中CAG长度可达100。这种变异使神经元细胞，特别是在纹状体中GABA能中等棘神经元（medium spiny neuron, MSN）变得脆弱，导致基底节通路（basal ganglia pathway）功能障碍，导致行为和认知异常。
干细胞（stem cell）在细胞谱系的最早阶段，它是一种未分化或部分化的细胞。它可以在生物体或体外分化为至少一种高度分化的细胞。
HD治疗涉及三种干细胞：神经干细胞（neural stem cell，NSC）、胚胎干细胞（embryonic stem cell, ESC）、诱导多功能干细胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）。
图1. 三种干细胞培养成纹状体MSN的途径。A. 神经干细胞（NSC）；B. 胚胎干细胞（ESC）；C. 诱导多功能干细胞（iPSC）。
HD研究中使用的NSC外部神经节通常从胎儿(捐赠的死胎遗体)脑组织隆起（lateral ganglionic eminence）中分离出来，这些NSC它可以在体内或体外分化状体MSN（图1A）。胎儿NSC会分泌脑源性神经营养因子（BDNF），小鼠亨廷顿模型可以保护纹状体神经元的神经退行过程1，这表明NSC在人类HD也可能阻碍或延缓纹状体神经退行。
然而，自2000年以来的一系列临床研究表明，只有少数HD病人在NSC移植后的前几年表现好转，NSC移植对大多数人来说不起作用2、3、4。这可能是因为mHTT早在神经元早期发育过程中，基因就会影响细胞周期5，因此在疾病发作后移植NSC神经退行与神经保护的平衡可能已经太晚了。
目前还不清楚HD发作前移植NSC是否会缓解mHTT携带者未来的神经退行过程，但如果需要在年轻受试者中进行测试，则需要仔细考虑使用免疫抑制剂。
相较于NSC组织特异性，ESC从囊胚中提取后，体外可分化成任何类型的细胞。HD通常先将ESC培育为NSC然后进一步分化为纹状体神经元 （图1B）。
研究发现，在ESC早增殖阶段的早晚移植会导致细胞过度生长或体内细胞存活率过低，而在纹状体祖细胞期一致的细胞可以产生丰富的细胞MSN样神经元6。然而，只有少数研究发现，这些神经元能与基底神经节形成稳定的连接，改善行为症状。
这并不意味着神经干细胞移植没有希望：2020年的一项研究发现，人类神经元干细胞线的临床水平（CTX0E03）所分泌的BDNF可刺激神经元再生和细胞再生，可成为未来长期验证后可行的治疗方法6。
iPSC它是一种多能干细胞，可以通过提取患者体细胞进行重编程（图11）C）。iPSC不会有胎儿NSC或ESC利用自体细胞降低免疫不耐受性带来的伦理问题。但是，如果在干细胞分化前移植，可能会导致 T 在临床患者的治疗中，依赖性免疫反应7是不允许的。iPSC纹状体祖细胞移植后免疫原性风险低，可缓解疾病症状9ESC移植类似。
但iPSC移植还有其他问题。一个是iPSC表观遗传可能会改变10；此外，尽管亨廷顿病人iPSC它本身并没有表现出疾病的表型，但它衍生出的纹状体神经元表现出转化生长因子B（TGF-B）和netrin-1表达失调11。因此，在HD iPSC在衍生祖细胞谱系阶段之前，需要对其进行基因修改和矫正。在同源重组研究中，mHTT中过多的CAG重复序列来自正常HTT取代基因的重复片段，然后校正iPSC分化的神经元在HD在大鼠模型中路12表示在大鼠模型中。除了另一项研究HD iPSC所衍生的NSC中的Spt4（延长CAG修正后的细胞移植后去除重复序列的延伸因子HD在小鼠模型中HTT蛋白质聚集，改善其行为症状13。
使用灵长类动物模型的研究很少。2014年，一项研究使用慢性病毒感染猴子HD模型iPSC的NSC后来，靶向抑制它HTT移植后转录物成功减少HD猴子中的HTT聚集，但他们没有测试自己的行为和运动表现。为了进一步利用人体试验iPSC，我们需要更多的纵向研究来观察HD病理学和免疫耐受性的进展。
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