无创脑刺激技术(Noninvasive brain stimulation techniques, NiBS)痴呆症在研究中引起了极大的兴趣，因为它们可以帮助定义生物标志物的诊断，以进行早期疾病检测，监测病理生理过程，并具有治疗潜力，以增强剩余的认知功能。然而，目前的方法有一些局限性。具体包括基于扰动的生物标志物、增强脑振荡脑电网活动同步解决方案、增强睡眠相关记忆巩固、连接组控制的图像引导刺激、靶向中间神经元病理学和蛋白质去除方案，最后用于AD由病理学和个性化靶点选择的计算机模拟模型的混合脑模型。目前的工作旨在强调多学科、转型和模型驱动的干预AD精确医学方法的重要性。本文发表在Ageing Research Reviews杂志。
在高收入和中等收入国家，预期寿命增加，老年人口超过以前的人口普查报告。然而，随着人们年龄的增长，神经退行性疾病的发病率也在上升。仅2021年，美国就有620万人患有阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)这个数字有望在未来几年增加。AD最大的挑战是它的复杂性和多因素性质，其中多遗传、生物和环境因素之间的非线性病理生理相互作用导致病理生理和临床动力学之间的高可变性。精准医学是一种新兴的转化科学范式，旨在整合多维数据(如(表观)遗传、相互作用、细胞、大型网络系统)和医学和社会心理信息，通过考虑个体特定的临床生物构成。因此，最终目标是干预护理的个性化(individualization)和个性化(personalization)。
近年来，无创脑刺激(noninvasive brain stimulation, NiBS)它引起了公众和科学界的极大兴趣，认为它的潜在应用可能涵盖多学科框架，如脑生理学、认知神经科学和网络科学（如连接组学）。本文从精准医学的角度进行了讨论AD (或可能性AD [probable AD]，未通过腰椎穿刺或正电子发射断层扫描报告适当的蛋白质病变检测)NiBS机会及注意事项。在以往文献研究的基础上，我们将讨论NiBS个性化靶向诊断、疾病跟踪和AD不同的新概念框架，如对病理生理机制的理解。
NiBS它扩展了自发或诱发脑电图或脑磁图活动的传统记录技术，可用于了解脑网络病理生理学。事实上，NiBS以无创、安全、无痛的方式直接与大脑功能交互，具有良好的时间分辨率和相对较高的空间精度。
临床领域，TMS无创调节特定脑回路状态和活动是最常用的技术。TMS短时间(300μs)高强度(高达2.5特斯拉)磁脉冲。根据法拉第电磁感应定律，这些磁脉冲可以在皮层表面感应电流。根据神经结构的兴奋特性和感应电场的方向，这些电流导致神经元的直轴突兴奋或跨突触激活。TMS神经元激活可用于表征各种脑网络的功能或功能障碍，以提高对病理生理学的理解或诊断。在这方面，主要基于条件TMS技术的方法已成功用于研究AD病理分子和神经递质功能障碍的识别，AD以及其他形式的痴呆(如额颞叶痴呆(如额颞叶痴呆)Frontotemporal Dementia - FTD)生物标志物(见2.5节)。此外，这些结果为更多的治疗应用铺平了道路，通过靶向不同的大脑区域和功能来提高个人认知能力。表1概述了TMS治疗AD方案和结果主要是随机、多疗程、假刺激对照试验。
另一方面，低强度经颅电刺激(transcranial Electric Stimulation, tES)神经元或轴突膜的极化(去极化或超极化低于完整的头皮传递电流，调节神经元或轴突膜的极化(去极化或超极化低于峰值阈值)。根据刺激强度和持续时间，将电极放置在浸泡在盐溶液或其他导电方法中的海绵中（阳极）anodal-atDCS)或降低(阴极)cathodal-ctDCS)神经元放电的可能性与TMS不同，TMS直接诱导神经放电。在tRNS频率和强度随机变化的低振荡电流。AD中tES使用了所有的研究tDCS。到目前为止，基于动物模型的证据还没有研究tRNS用于AD。表2概述了tDCS应用于AD方案和结果主要是随机、多疗程、假刺激对照试验。
在整个TMS和tES研究中，：
i)它们在易受刺激的表皮；
ii)它们在因为这些都是作用AD第一批认知缺陷(图1)出现在病理过程中。
图1. AD 过去和现在 NiBS 应用。
最近，基于评估TMS和tES临床效果的多项研究定义了基于证据的安全性和治疗指南。这两种方法都报告了改善AD尽管需要不断探索认知症状的希望结果。事实上，TMS和tES研究的主要局限性之一是难以比较其疗效，特别是，不同的解决方案在刺激参数（如频率、脉冲、刺激持续时间）、疗程、随访时间、刺激区域及其数量（一个或多个刺激目标）以及是否有相关的认知训练方面很大差异。因此，最近的汇聚分析工作集中在各种亚组分析上，试图确定哪些参数组合在促进AD患者认知增强最成功。例如，在TMS在研究中，结合多个靶向部位和认知训练AD对轻度至中度而不是晚期刺激干预的研究观察到了更高的改善率。
所以，现在在AD中使用NiBS结果令人鼓舞，但仍需要更好地描述刺激的长期好处。此外，其他因素可能会影响观察结果的强度、持续时间和一致性。然而，最后，大多数刺激方案的应用是有限的，因为患者必须在医院环境中受到刺激，这对他们及其护理人员来说是一个巨大的负担，所以他们最多限制了几周或几个月的依从性。在下一段中，我们将回顾和讨论创新的刺激解决方案和潜在的解决方案。
鉴于在任务执行期间在整个海马区和新皮质中观察到EEG活动中gamma频率表达的增加，据推测，gamma振荡与远距离大脑区域的感觉信息整合有关，特别是在注意力和记忆方面发挥着重要作用。出于这个原因，gamma活动的研究最近引起了人们对AD的极大兴趣，因为这些认知过程很容易被破坏。在健康受试者中，在编码阶段(刺激开始后200-300毫秒)增加的gamma活动可以预测随后的记忆恢复，并且它进一步区分了记忆表现良好和糟糕的人。在语言处理中，gamma去同步被认为是皮质区域之间和内部同步活动的基础，并代表了神经激活的一种测量。在这项研究中，与MCI相比，在健康老年人中观察到的更大的gamma去同步化也被解释为与MCI相比，对照组在短期记忆任务中需要更少的神经资源。此外，已在MCI阶段检测到gamma分形维数(gamma fractal dimension，一种复杂性度量)的变化作为1年后工作记忆任务中认知恶化的预测因子，例如与保持稳定状态的人相比，在病情恶化的人中观察到gamma节律的较低变异性和较高复杂性。基于这一证据，无创调节gamma活动从而作用于认知过程似乎是可取的。这可以通过多种方法来实现，包括听觉、视觉和体感模式刺激，最近的努力集中在NiBS方法。
根据中间神经元gamma网络(Interneuron Gamma Network, ING)假设，在AD小鼠模型中，gamma波段中的低磁场刺激改善了海马突触传递的认知功能和长时程电位增强(long term potentiation, LTP)。研究发现，加速的淀粉样β蛋白斑块清除和视觉皮层中小胶质细胞的激活增加是由于光遗传学驱动中间神经元在gamma波段(40 Hz)中振荡。在人类NiBS的背景下，以特定频率方式夹带神经振荡的可能解决方案是经颅交流电刺激(transcranial Alternating Current Stimulation, tACS)。在2年的随访中，未能对tACS做出反应的MCI亚组已转变为AD。由于这一证据仍然是高度初步的，正在进行的临床试验正在进一步探索长期每天暴露于gamma-tACS的影响，这将被优化为靶向轻度至中度AD患者的个体化淀粉样β蛋白图谱[NCT03880240]。
gamma诱导可能具有靶向神经炎症机制的相关潜力。在这方面，实验模型表明，外部诱导的gamma振荡可能发挥神经保护作用。此外，gamma感应被认为可能通过选择性地促进任务阳性(task-positive)区域的活动和降低跨网络的整体超同步(hyper-synchrony)水平来降低AD中癫痫放电的风险。在少数研究中，已经证明了在健康人体内外部诱导gamma活动的可行性，以及它与记忆过程的联系。由于其对异常蛋白质清除和小胶质细胞增加的影响似乎得到动物模型的支持，。然而，老化大脑功率谱的变化不仅限于gamma频带的变化，而是跨越多个振荡动力学，如下所述。
衰老的潜在神经生理学生物标志物是beta和alpha EEG波段的频谱功率逐渐定量降低，这有利于更显著的较慢的theta和delta EEG活动。与健康受试者相比，临床诊断的AD患者的这种高低频比率也显著降低，而MCI受试者保持在两者之间。除了频域，空间域(远距离大脑结构之间的连接和耦合)也起着主要作用。事实上，熟练的认知功能需要不同皮层区域(不一定是物理上的接近或通过直接的结构连接)不断交换和整合信息。例如，深层的alpha/beta节律调节表层gamma波段是工作记忆的关键机制，在运动想象和学习中的意外奖励中报告了beta-gamma相互作用，并且在心算任务期间记录了alpha-beta-gamma同步活动。此外，gamma-theta耦合参与语音感知，其中gamma振荡在音位(phonemic)时间尺度上整合语音听觉流，而theta振荡表示音节边界，进而协调gamma活动。尤其是后者，推动了将振荡耦合作为记忆衰退的老化标志的研究兴趣。事实上，在健康的老年人中，顶叶部位保持的theta-gamma耦合与多个记忆任务中更高的准确性和更好的延迟回忆有关。相比之下，据报道，在老化过程中观察到的长程连接丢失被认为是gamma-theta波段逐渐解耦的原因；此外，这可能反映了早期边缘受累，这可能解释了痴呆症中的行为障碍。根据作者的说法，杏仁核体积的减少主要与theta表达的增加有关，而海马萎缩导致的抑制机制(主要是GABA介导)的丧失可能决定了gamma表达的减少。最近，在小鼠模型中，还发现早期AD与海马gamma-theta振荡的同步性降低有关，但在14天的重复TMS后可以很大程度上恢复。由于海马神经改变先于明显认知缺陷的出现，作者认为早期海马振荡改变(theta和gamma)的调节可能对AD前驱阶段至关重要。基于这些前提，我们可以假设增强gamma-theta振荡的生理同步可能是有益的，可能会促进衰老过程中的记忆过程。根据这一假设，最近的一项研究表明，尽管通过tACS增强跨频耦合后性能提高效果的证据仍然非常初步，但其基本原理鼓励进行更深入的研究。此外，最近的证据证明了通过多个电极传递刺激的可行性和安全性，其电极排布(montage)可以根据神经影像学和电生理学数据进行个性化设置(参见第2.4节)。
图2. NiBS精准医学方法。
大脑状态可以被定义为大脑功能的动量，代表了维持特定功能(如工作记忆、运动想象)的一组潜在过程，其发生可以通过EEG记录在几十毫秒的精度内被检测到。从这个意义上说，NiBS干预可以被视为暂时诱导大脑状态轨迹向所需方向/状态改变，这种漂移(drift)的可行性和可能性取决于刺激时的大脑状态。闭环方法利用预测算法来收集有关“过去和现在”大脑活动的信息，然后指导即将发生的神经事件的靶向定位，从而调整未来刺激的时间和属性。因此，在选择可能具有更大潜力诱导预期效果的靶点时，它们可以提供特别有用的信息。
(i)识别gamma活动的自发爆发，以通过相同频段的tACS加强此类活动；
(ii)精确预测theta振荡的相位，传递一串gamma脉冲，从而在记忆任务期间引起交叉频率耦合(见图2a)。这种形式的实时EEG振荡(即精度为几毫秒)的状态相关刺激最近已用于感觉运动μ节律。结果表明，μ节律的负峰与正峰代表皮质脊髓兴奋性的高低状态(可能反映了不同的潜在网络)，并且在高兴奋性处(负峰)选择性地施加gamma爆发(burst)刺激(100 Hz三联体)可导致LTP样皮质脊髓兴奋性改变，当在低兴奋性状态(正峰)或μ节律的随机相位施加刺激时，没有出现这种影响。
此外，闭环刺激已被用于靶向与睡眠相关的大脑活动的某些特征，这些特征在记忆巩固中发挥重要作用，如下段所述。
睡眠是大脑老化的关键状态，特别是考虑到它与β淀粉样蛋白斑块的形成、沉积和清除以及记忆巩固机制的联系。各种与睡眠相关的障碍可能代表衰老的关键标志和痴呆转变的预测因素，包括深度睡眠阶段时间减少、觉醒次数增加、白天过度嗜睡、慢波振荡活动减少和整体昼夜节律紊乱。因此，在使用NiBS研究睡眠机制及其可能的恢复方面正在做出一些努力。它表征非快速眼动睡眠的深度阶段。根据突触稳态假说，SWA机制可恢复突触活动水平，特别是重新建立中等水平的突触强度，这些强度在白天会增加。这种突触下调可以通过TMS衍生的皮质兴奋性测量中观察到的类似波动可靠地揭示。例如，据报道，
SWA稳态也与多种认知过程相关，例如记忆巩固。这种联系的因果证据来自于在睡眠期间对健康年轻人的头皮应用缓慢振荡(0.75 Hz)经颅直流电刺激(slow oscillatory transcranial direct current stimulation, so-tDCS)的研究，其中内源性SWA的增加与第二天早上记忆力的改善呈正相关。一些研究报告SWA增加而记忆没有改善，其他研究即使仅限于白天小睡期间双侧额叶皮质上的so-tDCS，仍显示有意义的关联。MCI人群的第一次尝试也显示了一些有希望的结果，与假刺激相比，so-tDCS增加了SWA和纺锤波同步性，从而提高了第二天早上的视觉记忆性能。针对SWA研究中的争议结果，一个可能解释是，这些方法中的大多数都依赖于开环范式，这些范式大多未能准确地靶向这些事件的高度时变的内源活动。这个问题已经被一项研究解决了，该研究专门测试整夜闭环tACS刺激，选择性地夹带SWA的诱导认知效应，表明在健康的年轻人中，该方案导致长期记忆的选择性改善。考虑到睡眠改变在衰老过程中的生物标志物有效性、它们与认知的联系以及它们进一步预测转化为痴呆的能力，专门应用于夹带SWA的tACS可能代表了一种有前途的、仍然很大程度上尚未探索的方法，用于高危和病理性MCI/AD人群。目前正在进行专门的临床试验(NCT03112902)。
如前所述，gamma-theta耦合在清醒状态下的记忆处理中起着相关作用，但它在快速眼动睡眠中的作用也被假设：一种特别有吸引力但具有挑战性的方法是使用家庭疗法，个人将有机会将tES设备带回家，并在医院环境之外，在更舒适的家庭环境中接受远程控制的tDCS或tACS刺激，但仍处于远程医疗监督下并使用许可的医疗设备。事实上，当前NiBS疗法的最大负担是患者和研究合作伙伴需要承诺每天前往医院环境，并需要几个小时执行整个刺激方案。考虑到个人的日常习惯，家庭治疗的一个优势可能是患者对更长时间甚至更个性化的治疗的依从性更好。此外，即使在大流行期间也可以继续治疗。
AD的核心病理特征(即异常的脑Aβ42和磷酸化tau蛋白积累、低代谢和萎缩)遵循特定的扩散模式，这些模式往往与静息态网络的拓扑组织重叠。网络源于大脑远处区域耦合神经元活动，其正负关联是包括认知功能在内的不同大脑状态的基础。另一方面，在包括痴呆症在内的许多疾病中，它们的联合(conjoined)活动都会受到破坏。DMN与AD病理过程密切相关，因为其后部节点之间的分解(disaggregation)发生在任何淀粉样蛋白β斑块形成和沉积之前，进一步引发伴随疾病进展的一连串网络故障。这种后部分解，伴随着alpha-EEG振荡活动的变化，随后是后部和额叶区域之间的活动增加，这进一步解释了随后的结构和功能连接组破坏的“连接过载(connectivity overload)”，以及由此产生的认知障碍。据报道，异常的神经活动和DMN连接的破坏发生在疾病的早期阶段，包括临床前阶段；此外，强有力的证据表明，DMN淀粉样蛋白沉积发生在早期，楔前叶是最早受Aβ积累影响的DMN区域之一。其他网络也报告了连接的病理变化，背侧注意(Dorsal Attention, DAN)、执行控制(Executive Control, ECN)和感觉运动(Sensorimotor, SMN)网络之间的连接减少，这些网络表征了患者的临床进展。网络中断不仅在AD临床生物学连续体(continuum)中具有高度特异性，而且在整个神经退行性痴呆谱中也具有高度特异性。
尽管AD中的网络改变现在已被神经科学界广泛接受，但只有为数不多的研究直接尝试使用NiBS来靶向它们。例如，DMN的靶点是通过刺激楔前叶来实现的，通过调节其与顶叶和额叶部位的连接来提高记忆性能，同时增加高频脑振荡活动。尽管结果非常初步，但目前正在测试系统性地使用网络调制方法的一些努力。首先，我们需要开发多焦点刺激设备，以同时靶向多个遥远的皮质部位。多焦点网络靶向tDCS朝这个方向迈出了第一步，与传统的双极montages相比，它在刺激运动网络活动方面显示出有利的结果。此外，目前正在努力将这种基于多模态神经成像数据的montages个性化，这种数据可以用来确定每个电极的确切位置、数量和电流强度，这需要整个感兴趣的网络，而不是单一的大脑区域。下一段将更深入地描述生物物理建模的最新进展。
前者处理的是可以简化网络中信息传输的图构造的拓扑特性，而后者处理网络可控性和状态到状态传输背后的理论，两者都对AD的NiBS方法具有多重含义(图2c)。从数学角度研究节点属性可以提供信息，例如，确定一个区域在网络功能中发挥核心作用的可能性，或将系统引导至所需状态所需的能量数量并进一步得到投入产出的能源成本。最重要的是，这些原则可能适用于促进大脑状态的转换，例如从基线静息态到活跃的认知过程(例如记忆编码状态)，或者再次提高网络对外部“扰动(定义为任何能够改变大脑结构和/或功能的短暂或持续事件，如脑萎缩、局部蛋白质堆积、代谢减退)”的弹性(图2c)。重要的是，网络理论衍生的靶点不同于传统的刺激位点，因为它们解释了个体大脑的固有拓扑特性，并利用信息模型来预测响应输出。计算机模型已经证明了使用控制理论可以检测节点在大脑可控性中的作用，并可能使节点采取行动从而与病理神经元相互作用(例如AD相关的EEG活动变化)。然而，人类对这些理论框架的因果验证仍然缺乏。到目前为止，
由于NiBS技术提供了一个了解大脑功能机制的独特(因果)窗口，因此正在讨论它们在提供整个疾病过程和临床生物学连续体中的大脑状态快照(snapshot)方面的有用性，考虑到它们可能对以下方面有用：因此，最近引入了基于扰动的生物标志物的术语来解释这些电位(图2b)，它代表了NiBS与神经成像/电生理学的结合，旨在捕捉大脑对外部磁/电扰动的瞬时反应。
根据TMS衍生的生物标志物，使用配对脉冲范式的皮质兴奋性研究特别有希望。当提供一个阈下(低于RMT)条件刺激，然后是一个阈上(高于RMT)测试刺激时，在相同的皮质部位使用相同的线圈，会产生测试运动诱发电位(motor evoked potential, MEP)大小的变化。当两个脉冲之间的刺激间隔(inter-stimulus-interval, ISI)很短(2-6 ms)时，由于GABA-A介导的短间隔皮质内抑制(short-interval intracortical Inhibition, SICI)现象，观察到测试MEP的大小降低。当间隔约为6-12 ms时，观察到谷氨酸能促进作用，对应于皮质内促进(intracortical facilitation, ICF)现象。一种不同形式的配对脉冲范式是，在对侧手运动区域进行阈上TMS测试脉冲之前不久(20毫秒)在手腕正中神经进行电刺激。条件性外周刺激使测试MEP幅度降低，称为短潜伏期传入抑制(short-latency afferent inhibition, SAI)，可能由胆碱能脑通路介导。由于胆碱能系统是AD中最早和最广泛破坏的神经化学系统，与AD早期阶段海马投射的丧失有关，因此SAI评估特别有吸引力。此外，AD患者胆碱能受体阻断剂可降低SAI，乙酰胆碱酯酶抑制剂和多巴胺能药物可恢复SAI，可能用于控制药物干预。最近的证据表明，AD患者的SAI降低，SICI可能降低，ICF正常，而FTD患者的特征是SAI正常，SICI和ICF降低。
与AD的脑可塑性机制(尤其是LTP)改变特别相关。间歇性theta爆发刺激(theta burst stimulation, TBS)方案已被用于尝试恢复皮质兴奋性平衡，并具有长达一小时的持续效果。这些后效应被认为反映了NMDA受体、AMPA受体和钙通道效应对谷氨酸能突触强度的影响。即使考虑到人口统计学和临床因素，LTP样皮质可塑性损伤也可能与记忆缺陷特别相关。此外，LTP样皮质可塑性损伤与tau相关，但与1-42 Aβ脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)水平无关。APOE多态性的存在意味着AD患者的不同变化：只有与APOE4基因型相关时，CSF tau水平才与皮质可塑性、认知能力下降和星形胶质细胞存活相关。此外，实验动物模型表明，即使在任何脑沉积之前，可溶性Aβ寡聚体也能特异性阻断皮质可塑性和突触活力的机制，例如海马LTP，它被认为是学习和记忆的一种电生理相关性。因此，LTP样的皮质可塑性似乎是一种很有前途的生物标志物，能够识别AD患者并进一步预测他们的认知能力下降。
此外，还可以评估以连接改变为特征的神经系统疾病，例如AD。很少有研究表明，与健康对照组相比，AD患者的皮层刺激与TMS诱导的多个脑区活动的改变有关，这表明TMS-EEG作为诊断和早期识别MCI和AD的神经生理学标志物具有潜在作用。TMS-EEG共配准结果表明，在没有运动症状的轻度AD患者中，感觉运动系统强烈过度兴奋，并且随着额外神经源的募集而深度重排。此外，TMS-EEG的组合使用允许检测传统研究的运动带(strip)之外的塑性和振荡变化。这可能允许从其他静息态网络中获得多模态生物标志物，如DMN，其逐渐分解是AD进展的已经确定的生物标志物。与被动记录相比，利用复杂系统/网络的扰动研究这些系统更具体的特征的手段并不新鲜，并且在意识障碍的案例下显示出临床相关性，其中，使用TMS-EEG作为潜在的生物标志物，极大地受益于评估药物的使用，从而表征由TMS诱发的EEG电位所反映的确切分子变化。通过TMS-EEG评估大脑兴奋性的药理生理机制可以极大地促进该技术在以病理性脑网络连接和兴奋性变化为特征的疾病中的应用，例如AD。
因此，最重要的是，它们反映了患者的病理生理阶段，这可能无法完全反映在临床表现中，尤其是在前驱期。事实上，现在已经完全接受的是，在症状出现之前，神经退行性机制在黑暗中工作了很多年(甚至几十年)。其原因是“神经储备”(沉默的突触和回路)的存在和数量，这可以通过神经可塑性现象逐渐募集，以替代失去的突触和回路的功能。事实上，大脑对早期病理生理变化的恢复力的个体阈值与遗传和环境因素有关，这可以解释为大脑和认知储备水平之间的相互作用。因此，相对于潜在的神经退行性变，高恢复力的患者可能只表现出相对较轻的认知缺陷，因此，要么直到疾病的晚期才向神经科医生报告，要么在缺乏适当的神经生理学/神经影像学数据的情况下，仅根据神经心理学测量结果被误诊。此外，
在这方面，皮质可塑性和兴奋性的个体水平可能代表恢复性的生物标志物。这表明使用NiBS干预措施对其采取行动的可能性。例如，可能的干预措施可能包括长时间接触大脑和认知刺激方案，这些方案能够促进可塑性机制和网络强化，作为促进大脑健康维护和抵消或至少延缓认知衰退的第一步。未来需要对此类干预措施的可行性进行纵向研究。
使用先进的计算模型可以实现所谓的脑刺激3.0，作为对成像或电生理学NiBS方法的进一步改进。例如，在tES 2.0中，montage优化目前是基于对单个神经组织的潜在生理电学特性来定义的，并且特定于被试的电场(E-field)模型是从几何头部重建和组织电导率参数化中推导出来的(图3b和c)。更具体地说，从出于可视化目的，可以在单个皮层表面上以矢量形式表示电场幅度和方向。从这个意义上说，先前的研究指出，信息量最大的成分可能是与皮层表面垂直的成分，因为它被认为对锥体细胞产生最大影响，已知锥体细胞相对于皮层表面具有垂直方向。基于这项工作，优化算法使用电场模型来设计目标电极排布。起始点由一个或多个皮层区域中的给定靶点电场值表示，这种个性化皮质montage的使用非常重要，因为它考虑了皮质形态的个体差异，在以剧烈神经重排为特征的病理环境中更为相关。因此，这些模型在准确估计刺激期间到达皮层的电流量方面具有优势，更重要的是，估计相关电场(因果机制元素)及其对特定类别神经元的影响(例如，区分对锥体神经元和抑制性中间神经元的影响)。
图3. 治疗靶点和个性化蒙太奇(montage)。
尽管如此，tES 2.0方法在几个方面仍然存在缺陷。首先，靶向定位问题的规范基于的简单假设是：需要做什么(例如，抑制或激发给定的皮层区域)以及如何实现它(例如，皮层内的电场是兴奋性的)，并忽略大脑功能的重要复杂性，类似于动态的、复杂的、可塑性的网络。如果没有大脑的物理生理模型，就无法获得所需的效果以及外部施加的电场如何实现这些效果。正因为如此，tES 3.0依赖于所谓的混合大脑模型(hybrid brain models, HBM)。
HBMs是节点由这是构建此类模型的一种有价值的方法，因为NMM能够捕获从树突和突触后电位到更大规模的神经相互作用的微观元素(图3d)，并以计算上易于处理的方式表示大脑。然后将NMM视为网络的节点，根据所需的特异性水平，它们可以代表单个皮质柱或整个大脑区域，然后可以使用耦合的NMM节点的活动来模拟真实的电生理数据(例如EEG时间过程)，以及药物对神经集合的影响。Hebbian机制也可以在模型中实现，从而可以预测大脑刺激引起的神经可塑性变化。通过使用连续的数据同化(assimilation)(例如EEG)，可以更新个人大脑模型并调整治疗。在这方面，最近收集了在帕金森病和重度抑郁症的深部脑刺激研究中使用闭环范式的证据。在整个研究中，所有这些应用都属于适应性治疗的框架，其中刺激轨迹会根据正在发生的大脑变化(例如发生的伴随波动)不断调整，这反过来可能是由药物治疗的同时效应或刺激本身引起的其他可塑性变化驱动的。在过去的几年中，应用于深部脑刺激研究的计算连接组学也有助于详细说明长时间暴露于刺激后的结构和功能连接变化，并检测患者大脑动力学向更健康状态的有意义转变。同样，全脑计算模型已被用于检测丘脑底核结构投影的Hebbian样变化，在一项罕见的案例研究中具有功能后果。至于无创刺激场景的问题，最近已使用现实的、个性化的头部模型来确定多个刺激电极的最佳皮质分布，以提供针对癫痫病灶的抑制电流并降低成人和儿童人群的癫痫发作率。在癫痫样活动的研究中也可以找到使用NMM的一个实际示例，其中NMM已用于模拟发作间期的尖峰和爆发性、局灶性、全身性癫痫发作及其传播。他们的实现有助于突出计算模型在通过其数学表示整合大脑系统知识方面的有用性，以研究“与神经元、神经元网络、网络的网络”相关的潜在重要参数。在脑刺激方面，NMM已被用于动物模型，以了解tDCS与脑内源性节律相互作用的生理机制。在这项研究中，代表锥体细胞亚群和抑制性中间神经元的NMM被用来模拟tDCS在吹气刺激兔子胡须期间的诱发活动，这代表了第一次成功的尝试，即使用复杂的模型来揭示超越大脑和外源性刺激之间的相互作用的机制。在AD中，混合模型可用于特异性靶向神经元群及其相互作用，例如GABA能小白蛋白(parvalbumin, PV+)抑制性中间神经元和锥体神经元，其功能障碍似乎是上述gamma带表达减少的基础，因此对认知产生巨大影响。
尽管HBM无疑是这一观点提出的最具吸引力的应用，但它们对AD和相关痴呆的个性化、适应性治疗发展的影响不能被夸大。未来的研究需要解决刺激场景下的复杂系统动力学的高度现实的多层模型，以指导该领域的进步。
在AD的病理生理过程的早期，由于神经元间反应和突触传递的改变导致兴奋/抑制平衡发生了变化，这可以通过TMS衍生的皮质兴奋性测量来检测。TMS-EEG的联合使用可能有助于将皮层改变的检测范围扩大到运动皮层之外，并可能刺激残余可塑性机制(图4a-c，第一行)。未来的研究应该测试使用tACS来促进健康的大脑模式(例如通过增加alpha活动) (图4a-c，第2行)。此外，现在正在测试gamma频率tACS作为对神经炎症过程起作用的潜在干预措施，这进一步代表了AD病理过程中的关键步骤(图4a-c，第3行)。由于脑萎缩和蛋白质病的模式似乎沿着已知的神经网络(例如，DMN)发生，未来的干预措施可能会利用大脑拓扑组织知识来指导干预措施，以解决改变的网络动态性(图4a-c，第4行)。最后，NiBS可通过启动或协同方法来增强大脑的接受能力，其中NiBS干预与专门的认知任务相结合。未来的干预措施可能会进一步扩大在大脑特别接受状态期间使用此类方法，例如在睡眠期间(图4d)。
图4. 病理生理学框架与机遇。
总之，应构建综合护理计划，以提高患者的生活质量，考虑个体因素，选择最适合患者情况的刺激模式，这可能增强个体面对病理的恢复力(图4d)。
从概念上讲，新的NiBS方法现在正在进行试验，旨在进行系统规模的干预，能够整合AD的多层次生物学和神经生理学复杂性。这种创新的治疗方法得到了高时空分辨率、基于持续塑性变化的自适应调整和个性化协议的支持。我们对AD中当前和未来NiBS机会的看法主要强调多学科、转化、模型驱动干预措施的重要性，以进一步提高脑刺激作为直接和个性化患者护理的一种可能方法的潜力，这种方法可以被认为是AD中尚未满足的需求。
本文回顾和讨论了实验性无创脑刺激技术在阿尔茨海默病中的应用，具体包括最后是用于疾病病理学和个性化靶点选择的计算机模拟混合脑模型。总的来说新方法仍处于试验阶段，需要充分考虑个体差异，进行多学科研究。