阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)皮质灌注的变化与认知障碍有关。gamma神经活动被认为是小动脉血管运动的驱动因素，另一方面，在AD临床前模型gamma已被证明能促进蛋白质清除和认知保护。
立即进行基线和干预
没有参与者报告严重的不良反应。此外，灌注和情景记忆的变化gamma带谱功率的变化呈正相关。40Hz tACS作为一种安全、无创的干预措施，应进一步研究更大规模的安慰剂控制试验，以增加AD患者脑快速振荡活动和关键脑区灌注。本文发表在Alzheimer’s Research & Therapy杂志。
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是痴呆症最常见的病因，其发病率持续上升。尽管疾病负担巨大，科学研究密集，但治疗选择有限。虽然药物干预可以暂时稳定认知功能，但没有疾病修饰疗法(disease-modifying therapy)可用。甚至有前途的药理干预(如抗淀粉样蛋白化合物)aducanumab)认知能力的下降似乎无法阻止。研究重点是加深我们对有效治疗方法的研究AD理解病理生理学。正电子发射断层显像(Positron emission tomography, PET)单光子发射计算机断层扫描(single-photon emission computed tomography, SPECT)与健康对照组相比，显示，AD患者代谢低，灌注缺陷明显。此外，在AD患者中，而且它的减少与前驱期疾病的进展平行。此外，低灌注还可以预测轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)患者转换为AD，因此，寻求调整调整(即增加)灌注的方法。
Gamma活动通常指30-80Hz频带皮层振荡主要由抑制性中间神经元(如小白蛋白)引起(parvalbumin, PV) 中间神经元)与锥体细胞的相互作用。研究人员发现，γ光遗传操率的光遗传操作是单向的(即独立于基线)CBF)带动相应皮层和穿透性小动脉的血管舒缩振荡。另一方面，小动脉直径的波动驱动血氧饱和度的波动。电活动以2秒的延迟驱动小动脉血管收缩，导致一秒钟后功能MRI信号变化(检测到静脉成分氧合增加；BOLD信号)。这种微动脉电耦合的意义与血管舒张通过血管旁间隙（即所谓的胶淋巴系统）去除废物和有毒蛋白的作用有关AD小鼠模型和AD病人似乎受到了损害。
关键的临床前研究也表明，AD小鼠模型中γ活性降低与PV 抑制中间神经元病理相关，干扰皮层电路中的快速抑制电路，过度激活锥体细胞，导致整个网络功能障碍。值得注意的是，在症状出现之前AD小鼠中诱导gamma从而恢复活动PV中间神经元的生理活性可以防止随后的神经退行性变和行为缺陷。正如临床前模型所看到的，
最近，经颅交流电刺激是一种神经调节技术(transcranial alternating current stimulation, tACS)——因为它可能通过无创诱导gamma该活动将上述动物证据转化为人类，引起了人们的关注。这取决于所应用的刺激频率(如40)Hz)。非人类动物研究表明，tACS最近的非人类灵长类动物实验表明，剂量依赖的神经夹带和增加的突(burstiness)是tACS基本反应。因此，人们发现了tACS能调节健康受试者及患者的大脑振荡及相关行为，
在目前的初步研究中，鉴于AD患者gamma通过活动受损的证据和证据gamma夹带恢复脑灌注的潜力，我们的目的是恢复上述40Hz gamma刺激在AD将动物模型中的临床前结果转化为人类的方法是将动物模型中的临床前结果转化为人类tACS应用于15名轻度至中度AD病人。，长期接受tACS治疗参与者的影响更大。此外，我们假设CBF在研究中使用的变化与不同tACS电极蒙太奇(montage)相关，可能与EEG测量的gamma表示颞叶/海马功能的情景记忆分数产生共变。
共计15例轻度至中度AD痴呆症患者(平均年龄72岁，男性9例；简单的精神状态检查[Mini-Mental State Examination]- MMSE = 23.53, SD = 3.35)。参与者参加了两个独立的开放标签临床试验，探索不同的标签tACS剂量(即刺激次数)和靶向方法(即tACS电极在头皮上的位置和在大脑中产生的诱导电场)的影响。受试者在医院环境中接受2或4周(周一至周五)每天1小时tACS，并进行基线(tACS前)和随访(tACS后)评估包括认知和记忆测试，EEG和灌注MRI (ASL)数据。受试者在tACS这些评估没有在本论文中报道，也超出了本研究的范围，例如，Aβ和p-tau的PET经颅磁刺激成像(transcranial magnetic stimulation, TMS)测量、TMS-EEG联合记录、语音生物标志、血液生物标志。
(i)接受2周(10次治疗)= 10h)单侧颞额叶tACS(组1；n = 5)；
(ii)接受2周(10次治疗)= 10h)的双颞tACS(组2；n = 5)；
(iii)接受4周(20次治疗)= 20h)的双颞tACS(组3；n = 5)(图1)。
右颞叶(图1)是蒙太奇刺激的共同部位。tACS参与者在干预前和干预后一周内接受了认知评估和64通道头皮EEG和MRI评估。所有参与者在参与研究前都提交了书面知情同意书。
图1实验方案
第一次试点试验NCT03290326旨在评估AD病人实施两周tACS刺激治疗的安全性和可行性。在入选前10名患者中，第一组患者接受了以颞额叶为中心的个性化右侧刺激。其原理是基于Florbetapir PET成像的个体Aβ个性化刺激累积图。在组1参与者中，靶向Aβ考虑到右侧颞叶和额叶的高负荷，考虑到Aβ负荷高于额叶，颞叶tACS强度较强(图1)。该方法刺激组1受试者右侧颞额叶；然而，根据淀粉样蛋白负荷的分布()。单侧个体化刺激可检测tACS刺激对AD单个脑靶区的空间特异性，改善治疗期间和/或治疗后发作/EEG变化的定位和/或识别(即更有可能在受刺激的右半球)。考虑到前五名患者(组1)空间定位很好，癫痫样变化在电生理和临床评估中没有检测到，研究人员决定刺激组两侧，尤其是颞叶。
此外，tau蛋白质，特别是在颞叶中表达的tau蛋白，也与AD患者认知能力的下降显著相关，Aβ的相关性较弱或为零。因此，对颞叶的重视可以保证未来tau积累的潜在调节概率更高，也可以靶向AD低灌注发生在患者同一区域。最后，对应于第三组NCT在03412604试验中，双颞刺激4周，以提高诱导灌注和蛋白质变化的可能性，并测试4周刺激计划的安全性和可行性。当地伦理委员会根据赫尔辛基宣言的原则，批准了研究建议和相关方法。
tACS()包含电池驱动的电流刺激器，表面圆形Ø 20mm PISTIM电极，电极带有Ag/AgCl核心和3.14 cm2的凝胶/皮肤接触面积。电极被放入与国际10/20 EEG系统相对应的氯丁橡胶帽孔中。凝胶被用于优化信号导电性和降低阻抗。在开始每次tACS治疗前都检查电极阻抗，以确保刺激的安全性和最大有效性，并确保参与者熟悉tACS诱导的头皮感觉(如刺痛)。在所有的疗程中，32个电极被放置在头皮上记录每次tACS前后的EEG，尽管只有一小部分电极用于传递tACS。tACS以40 Hz的刺激频率刺激1 h，每个电极上最大刺激强度为2 mA，所有电极总强度为4 mA，刺激开始后先是30-s的上升期，刺激结束前是30-s的下降期，同时研究和临床人员在每个疗程的整个过程中仔细监测副作用。所有患者蒙太奇的共同刺激部位由T8(10/20 EEG系统)定位的右侧颞叶代表。考虑到长时间的刺激过程和特定的患者群体，在tACS过程中，参与者被要求观看一系列预先选定的视频剪辑，这些视频是从YouTube上免费提供的精选纪录片中挑选出来的，避免与操作人员在房间里的持续互动。研究团队根据视频长度(即1小时左右)、主题(即不包括可能引起参与者过度兴奋和激活的战争或其他冲突主题的纪录片)和语言(即不包括那些技术/特定术语)来选择视频。这些主题在不同类型之间相互平衡，以提供一个很好的视频选择，既能吸引参与者，又能集中他们的注意力(视频片段的主要目标)，同时也适合有不同偏好的患者(例如，关于动物、自然、历史、技术以及电影制作和音乐的纪录片)。每天患者都被要求从列表中选择，或者继续上一个tACS治疗期间播放的视频。
考虑到参与者皮层萎缩的预期变化，我们没有对第一组参与者使用固定蒙太奇(电极位置和电流)，而是定义了一个皮层靶点，旨在保持正常电场(En-field)振幅固定在最高Aβ沉积区域，试图确保参与者接受类似的电场剂量。由于刺激器可以输出的电流和不同靶点大小的限制，仍然观察到一些变化。最终的蒙太奇包括8个刺激电极，根据当前的tACS安全指南，在每个电极上提供40Hz的tACS，最大强度为2mA，并且由于Aβ分布，在颞叶上产生更高的感应场。
第二组和第三组的刺激模板遵循相同的安全指南，但刺激通过4个固定刺激电极(P8、T8、P7和T7，右侧电极相对于左侧电极以180°相位输送电流)对双侧颞叶进行刺激，这是因为当患者出现症状时，(图1B)。第二组和第三组双颞tACS的电极位置和刺激强度由研究的PI定义。根据经颅电刺激(transcranial electrical stimulation, tES)在颞区传递时所报告的典型不适，对每个患者的刺激强度进行滴定。在tACS治疗前一周和治疗后一周采集完整的64通道静息态EEG，并进行全面的神经认知评估。
神经成像采集在一台GE 3Tesla MR750扫描仪上进行，使用Nova Medical公司的32通道头部阵列线圈。受试者接受高分辨率T1加权结构扫描(3D T1-w BRAVO)、2次静息态功能连接、静息灌注MRI ASL、弥散张量成像、T2*GRE和FLAIR序列(总扫描时间60分钟)。ASL研究采用3D伪连续标记(1.45s标记，2.025s标记后延迟)、背景抑制和32个中心有序4mm厚切片进行。
为了检查灌注MRI数据质量，并检查参与者颞叶CBF是否符合预期值(对于AD患者的灰质，通常约30毫升/分钟/100 g)，使用SPM12嵌入的REX工具箱(https://www.nitrc.org/projects/rex/)提取单个被试颞叶CBF值。通过对所有参与者(n = 15；单体素水平p<0.001，簇水平p<0.05, FDR校正)以及每组参与者进行配对t检验，在SPM12中对标准化灰质CBF图进行纵向统计分析，评估tACS的影响。在全脑水平上进行分析，以确保所观察到的CBF变化不会因选择特定的感兴趣区域而放大。在确定灌注发生显著变化的情况下，显著簇内的CBF变化与情景记忆和语言测试中的变化(Δ=后-前)以及通过EEG测量的tACS后的gamma谱功率变化相关。最后，使用SPM Anatomy工具箱通过概率图谱标记提取的重要簇(见表1)。
表1所有受试者灌注的显著变化
通过actiCHamp EEG放大器系统在tACS治疗前一周和治疗后一周采集全脑64通道静息态EEG。当受试者坐在半倾斜的扶手椅上时，进行EEG记录。在记录过程中，参与者被要求保持安静，面部肌肉放松。考虑到特定的研究人群，特别注意确保参与者理解在记录过程中保持安静的重要性。受试者和EEG都被监测是否有睡意迹象，受试者被要求眨眼几次，并被提醒保持清醒。以1Khz的采样率进行记录，记录期间阻抗保持在5KΩ以下。
考虑到纵向CBF变化主要涉及双侧颞叶，特别是右前颞叶，gamma谱功率的变化主要集中在指示双侧颞叶(即T8、P8、P7、T7)的tACS电极阵列上，以及T8电极作为右前颞叶和tACS蒙太奇的共同刺激电极。此外，考虑到AD患者EEG活动放缓，随着theta和delta波段活动谱功率的增加，快速振荡(如beta和gamma)的减少，统计分析集中于检测gamma谱功率的电位变化以及谱频率分布变化的迹象(例如，gamma恢复和/或慢振荡活动的减少)。此外，考虑到有限的样本量和研究的探索性，我们选择了一个更简单的统计框架，而不是全面的重复测量方差分析。具体来说，每个频带的纵向变化通过从tACS后的绝对值中减去基线的绝对谱功率值来量化(例如，基线theta减去tACS后theta)。计算单因素“频率”的单因素方差分析，比较每个频带的前后差异(alpha水平= 0.05)。一旦发现主效应，对频带的事后比较也会被计算出来。EEG频带定义为delta (1-4Hz)、theta (4-8Hz)、alpha (9-13Hz)、beta (14 -30Hz)、低gamma (35-45Hz)、窄gamma (38-42Hz;中心刺激频率为40Hz)、中gamma (45-60Hz)和高gamma (60-90Hz)。第2组中1名参与者未完成tACS后EEG评估；研究人员对14名参与者进行了分析。
参与者接受了评估整体认知能力的特定测试(阿尔茨海默病评估量表-认知亚量表(Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale, ADAS-cog)；MMSE，蒙特利尔认知评估(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)，日常生活活动(activities of daily living, ADL))，以评估tACS后整体认知功能的任何潜在变化。此外，使用国家阿尔茨海默病协调中心统一数据集(National Alzheimer’s Coordinating Center Uniform Data Set, NACC UDS)神经心理学组：Craft Story 21即时回忆和延迟处理情景记忆，类别流利性任务(动物)，评估与tACS刺激的大脑区域相关的认知功能。
15名参与者完成了研究，并耐受了干预措施，只有tACS文献中常见的轻微副作用：刺痛(10/15)被评为轻度；头皮刺激(7/15)被评为轻度-中度；刺激帽机械压力引起的视觉变化(8/15)被评为轻-中度，头痛(5/15，被评为轻-中度)。参与者参加了95%的研究访问(190/200次每日tACS访问，总共错过了10次，分布在7例患者中)，显示出良好的治疗依从性。在电生理和临床评估中没有发现癫痫样改变。
干预后右侧颞叶(SD = 8.5) (t = 2.01, p < 0.05; Cohen’s d = 0.22)。对第2组和第3组(n=10)接受双颞叶tACS的患者提取左颞叶的CBF值，显示基线时平均值为33 mL/min/100g (SD = 6.5)，干预后的平均值为34 mL/min/100g (SD = 6.4) (t = 1.24, p = 0.11)。第1组接受个性化右颞额叶刺激，提取右额叶的CBF值，显示基线CBF为35.5 mL/min/100g (SD = 9.7)，干预后为39 mL/min/100g (SD = 14) (t =2.36, p = 0.35; Cohen’s d = 0.29)。
除了标准的区域CBF评估外，没有预先指定mask，以保证更公正的结果。当比较所有受试者tACS后CBF图和tACS前CBF图时，右侧颞叶的多个解剖簇均检测到显著的CBF增加(n=15，图2A) (p<0.05, FDR校正)，尤其是右侧内侧颞极、梭状回和内嗅皮层(概率解剖定位和簇坐标见表1)。值得注意的是，这一结果与15名参与者中唯一被持续刺激的右颞叶是一致的。
图2灌注结果
将被试按tACS蒙太奇分组，观察tACS前后CBF的变化，颞额叶(组1)和双颞叶(组2和组3) tACS蒙太奇均可导致CBF的显著变化，但两组被试局部CBF的增加呈现不同的脑地形图：组1 (右侧颞额叶tACS；图3 A)；组2-3(双颞tACS；图3B)。
图3 tACS蒙太奇组间CBF增加比较
此外，第3组(接受最长的双颞叶干预，即4周20 h，组1和2为10 h) CBF增加的一个重要模式主要涉及双边颞叶，包括内侧颞极、梭状回、双侧嗅内皮层和海马(概率解剖映射和簇坐标见表1)，匹配双颞tACS蒙太奇(t = 2.13, p<0.05, FDR校正；图2B)。
对T7/8-P7/8簇的单因素方差分析显示(双颞叶刺激)，与其他频谱相比，tACS对刺激频率附近的(F(7,78)= 4.12, p < 0.05; η2= 0.03)(图4)。事后分析显示，tACS刺激后窄gamma谱功率的增加高于theta波段(t = 3.43, p < 0.01 Cohen’s d = 0.031)、beta波段(t = 2.37, p < 0.05;Cohen’s d = 0.026)和高gamma带(t = 1.84, p < 0.05 Cohen’s d = 0.024)(图4A)。对T8电极(两组间刺激的共同部位)进行同样的分析，在不同频率上tACS刺激前后的变化分布相似，(t = 2.06, p < 0.05; Cohen’s d = 0.025)。虽然其他gamma频率子带也表现出和窄gamma相似的趋势，但其他比较不显著。
图4 CBF变化、EEG结果及与认知的相关性
在T8上观察到的窄gamma谱功率变化与右侧前部颞叶CBF的增加显著相关。具体而言，T8上窄gamma谱功率的变化与在所有可用参与者中提取的CBF显著增加的簇显著相关(总数= 12；1名被试未完成tACS后EEG评估，剔除2个异常值) (r = 0.57; p = 0.05; R2= 33%，图4B)。
(p > .05) (ADAS-Cog基线均值= 18.27，SD = 7.68，治疗后均值= 18.11，SD = 7.69，Cohen’ s d = 0.02；ADL基线均值= 68.5，SD = 4.68，治疗后= 68.3，SD = 6.23，Cohen’ s d = 0.03；MMSE基线平均= 23.53，SD = 3.35，治疗后= 22.77，SD: 3.68, Cohen’s d = 0.21；MoCA：基线平均= 15.73，SD = 4.23，治疗后= 17.53，SD: 4.5，Cohen’s d = 0.41)。记忆和语言测试方面的变化没有达到显著性(p > 0.05): Craft Story即时回忆(Verbatim:tACS刺激前平均= 8.13，SD = 3.71；tACS刺激后平均= 7.93, SD = 5.83, Cohen’s d = 0.04)，Paraphrase(tACS刺激前平均= 6.93，SD = 3.77；tACS刺激后平均= 6.80, SD = 4.1, Cohen’s d = 0.03)；Craft Story延时回忆(Verbatim:tACS刺激前平均= 3.87, SD = 3.64，tACS刺激后平均= 5.20, SD = 5.43, Cohen’s d = 0.28;Paraphrase: tACS刺激前平均= 3.87, SD = 3.35，tACS刺激后平均= 4.93, SD = 4.3, Cohen’s d = 0.27)；类别流利度(动物，总正确数，tACS刺激前平均= 11.47, SD = 5.43；tACS刺激后平均= 11.33, SD = 4.6, Cohen’s d = 0.02)。
显著的CBF变化与Craft Story(图4C)。具体而言，从tACS后显示出显著纵向CBF变化的区域提取的ΔCBF值(tACS刺激后CBF值与刺激前CBF值之差)与Craft Story延迟回忆Verbatim (r = 0.53, p = 0.04, R2= 0.29)、Paraphrase (r = 0.60, p = 0.01, R2= 0.36)变化(后减前)呈正相关(图4C)。
具体来说，当分析所有参与者的全脑皮质CBF时，右颞叶显示出显著的增加，该区域在所有参与者中都受到了持续的刺激，包括内嗅皮层(图2)。此外，当将分析限制在接受双侧颞叶刺激4周(tACS最高剂量)的参与者时，观察到左右颞叶CBF显著增加，包括其近中部和海马(图2)。在比较两种不同刺激模板获得的灌注变化时，观察到tACS靶点特异性参与(engagement)的初步证据(图3)。最后，(图4)，并且(图4和图S1)，尽管低代谢/灌注在AD病理生理学级联反应中的因果关系尚不清楚，研究结果为AD患者和其他以低灌注为特征的疾病开辟了潜在的有趣途径，同时部分阐明了与gamma介导的淀粉样蛋白和tau清除相关的最新临床前证据的潜在影响。
据我们所知，只有两项研究报告了接受药物治疗(如多奈哌齐)的AD患者局部CBF增加。目前的初步结果支持最近gamma活动在AD病理生理学中的相关性，同时也为最近记录的虽然gamma活动已经被发现是动物小动脉血管运动的驱动因素，但是将神经元尖峰转化为小动脉直径变化的分子/生物学机制尚未完全阐明。临床前期(preclinical)模型tES研究的最新观察结果表明，通过血管周围神经元介导和血管内皮介导的途径(例如，作用于硬膜/软膜动脉和穿透小动脉，由主要引起血管扩张的血管周围副交感神经的电流靶向)有可能诱发即时、初级的血管舒张反应；带动星形胶质细胞和神经元参与，有可能诱发间接、继发性血管反应。值得注意的是，tES通过作用于同一靶点，可引起初级和次级反应。例如，周细胞(pericytes)——包裹在毛细血管内皮壁形成神经血管单位的细胞——根据区域神经元活动调节小动脉和毛细血管直径。除了受刺激细胞本身释放的肽的调节外，tACS还可能导致周细胞和星形胶质细胞的间接调节，这是直接神经元调节的结果。
事实上，突触缺失被认为是支撑认知能力下降的最重要和最直接的现象，最终导致了网络中断。在这个框架内，同时考虑到小动脉对胶状淋巴系统通路的贡献，40Hz tACS可以通过调节导致整体网络功能障碍的中间神经元活动，并通过激活小胶质细胞废物清除，和/或通过恢复受损皮层区域的灌注，以保证足够的营养物质和清除有毒产物，来应对AD的病理生理级联。有趣的是，最近tau蛋白的病理与内嗅皮质的低灌注有关，尽管其确切的病理生理机制尚不清楚。最后，其他神经精神疾病与AD中观察到的代谢受损和中间神经元活动减少的细胞基质相同，特别是额颞叶痴呆(frontotemporal dementia, FTD)、精神分裂症和自闭症谱系障碍，这表明tACS也可以使这些患者群体受益(例如，参见NCT04425148，FTD的40Hz tACS)。
至于CBF变化的位置和tACS的剂量-反应效应，我们的数据中观察到良好的空间特异性，主要涉及颞叶。特别是，内嗅-海马回路在生理上显著表达gamma振荡，这可能使tACS诱发gamma夹带的可能性在这些区域更合理，即使存在潜在的病理性失同步的gamma活动。需要对更大样本的参与者进行进一步研究，以确定在剂量反应效应方面的最优治疗方案(即，1周的每日刺激后休息，4周的持续治疗)。必须注意的是，高分辨率64通道EEG记录作为基线和随访评估的一部分，在整个治疗过程之前和之后进行。具体来说，这两个研究访问是优先的，因此它们将在治疗之前(即，在随后的周一开始tACS治疗之前的周五)和治疗之后(即，在治疗最后一周后的周一)进行。然而，与剩余研究访问时间安排(如MRI、PET)相关的后勤问题，以及患者的可用性，有时会干扰原计划的时间安排。因此，治疗后出现了gamma振荡活动的延迟评估，这使得观察到的gamma谱功率的变化更有可能代表tACS长期后效应，而不是脑振荡活动的急性变化。未来的研究应包括从最后一次tACS治疗结束开始的多个时间点的纵向EEG评估，以适当地表征个体tACS效应的轨迹。
尽管与药物试验相比，tACS治疗时间较短，但在AD患者或健康对照组中，tACS治疗比任何公开可用的方案都要长——因此证实了tACS的安全性以及它在AD患者中的可行性：没有任何不良事件，并且坚持治疗方案。与此同时，与药物试验(如6-12个月)相比，tACS干预时间相对较短，且样本量有限，可能导致干预后整体认知水平缺乏显著变化。的确，MoCA能够检测到微妙的认知变化，特别是在轻度痴呆阶段(基线平均= 15.73, SD = 4.23，治疗后= 17.53, SD: 4.5)，具有中等效果大小(Cohen’s d = 0.41)。这一结果，以及观察到的tACS刺激后灌注和情景记忆变化之间的相关性，支持需要更长的试验和更大的样本量，以适当地评估tACS潜在的治疗效果，并理清gamma活动、脑灌注和认知表现的变化之间的关系。也应考虑基于家庭的tACS治疗，促进患者的可及性，降低护理人员的负担。
最后，在目前的试验中，我们关注的是轻度到中度AD患者，考虑到他们记录到的gamma改变、低灌注和蛋白病变，从而观察tACS的潜在影响。然而，最近的证据表明，在认知缺陷发病前约15-20年，淀粉样蛋白开始积累，随后出现小胶质细胞增生和神经纤维缠结tau病理，使轻度至中度痴呆成为AD的一个相对晚期阶段，出现了显著的不可逆神经元和突触丧失，治疗对策可能不那么有效。然而，如果被证实有效，tACS可能在疾病的早期阶段，以及前驱期AD (例如，Aβ或Presenilin前体常染色体显性突变的患者)和MCI患者中发挥作用。考虑到tACS的安全性和可移植性，应探索tACS作为临床前预防性干预的潜在应用，延迟症状发作和/或减缓疾病的进程。
这些试验的目的是作为试点，考虑到参与者样本有限以及多种靶向方法，并不打算在研究的任何方面提供明确的答案。，这可能是通过减少每天在医院就诊的次数(例如，使用基于家庭的tACS；目前的试点共包括200个每天的tACS疗程和大约240个基线/随访研究访问)，并在总体上简化研究设计。，以确保观察到的CBF增加与tACS干预有关，而不是暴露于研究中的非特异性影响(例如，与卫生保健提供者的日常互动)，但考虑到该效应的空间特异性以及轻度至中度AD患者自发局部灌注增加的可能性，不太可能是非特异性影响。
这项研究对15名轻度至中度阿尔茨海默病患者使用40Hz (gamma)经颅交流电刺激(transcranial alternating current stimulation, tACS)，刺激每天1小时，持续2或4周。动脉自旋标记磁共振成像显示治疗后局部脑血流量增加，且灌注变化与情景记忆的变化和gamma带谱功率的变化呈正相关。研究表明，可能增加阿尔茨海默病患者脑快速振荡活动和关键脑区灌注。