撰文 | nagashi
编辑| 王多鱼
排版 | 水成文
基因突变可能是衰老的重要原因。然而，长期以来，大多数基因突变研究仅限于人类及其衍生细胞系，对其他物种缺乏基因突变研究，对跨物种体细胞突变率的进化及其在癌症和衰老中的作用的研究较少。
科学家长期以来一直被一个问题困扰——，由于癌细胞是由单个体细胞基因突变发展而来的，理论上更大、寿命更长的动物应该出现和积累更多的基因突变，它们应该更容易患癌症，但事实并非如此。
动物的寿命、体细胞基因突变、癌症发生率和体型之间有什么关系？为什么不同动物的寿命如此不同？这些差异与基因突变有关吗？
2022年4月13日，英国Wellcome Sanger研究所的研究人员在 上发表题为：Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals研究论文。这篇论文也被选为当封面论文。
该研究通过对16种不同哺乳动物的全基因组测序结果证实，。换句话说，虽然寿命和体型差异很大，但由于基因突变数量相似，不同的动物物种往往会结束生命。这为体细胞突变在衰老中的长期作用提供了理论支持。
在生物的整个生命周期中，体细胞突变（somatic mutations）它发生在所有的细胞中。这是一个自然过程，人类细胞每年大约有20到50个突变。这些突变大多是无害的，但其中一些可能会导致癌症、癌症或损害细胞的正常功能。
长期以来，科学家一直猜测体细胞突变的积累会导致衰老，但不幸的是，很难直接研究正常组织中的体细胞突变，因为很难检测单细胞或组织中的基因突变。幸运的是，在过去的几年里，随着技术的发展，如将单细胞扩展到克隆组，然后进行组织学单位的显微解剖、单细胞测序或单分子测序，使正常组织中的体细胞突变研究成为可能。
在最新的研究中，研究团队通过全基因组测序技术测量了16种哺乳动物的体细胞突变，包括人类、大鼠、小鼠、猫、狗、兔子、狮子、牛、马、长颈鹿、老虎、江豚、黑疣猴、尾狐猴、雪貂、长寿、高抗癌的裸鼹鼠。
本研究的第一作者 医生描述道：为了研究不同类型哺乳动物的体细胞突变，我们将208个单独的小肠隐窝从16个不同寿命和体型的物种中分离出来，并对其进行全基因组测序，研究16种哺乳动物的体细胞突变景观。
16种哺乳动物体细胞突变的发生率
值得注意的是，体细胞突变中的一个长期问题是：在比较不同物种时，癌症的概率与体型没有明显关系。理论上，体型较大的动物体细胞较多，因此体细胞突变的风险较大。然而，事实上，体重与癌症风险之间似乎没有关系。
对此，本研究的通信作者 医生说：我们认为：。然而，目前尚不清楚物种间癌症风险的进化是否部分降低是通过降低体细胞突变率来实现的。如果体细胞突变有助于衰老，理论预测体细胞突变率可能与物种间寿命负相关。
线性回归人类、小鼠和裸鼹鼠样本的特异性突变负担
通过对全基因组的比较分析，研究人员发现体细胞突变会随着时间线性积累。。平均而言，一只长颈鹿比一只老鼠大4万倍，而一个人的寿命是老鼠的30倍，但在寿命结束时，这三个物种的体细胞突变量只有3倍左右。
这也印证了理论：体细胞突变率每年在不同物种之间差异很大，但与物种寿命有很强的负相关性，这是其他生命史特征无法比拟的。
体细胞基因突变率与物种寿命呈负相关
研究团队对探索还在继续。经过比较寿命，研究人员发现，这表明大型动物必须有其他机制来降低体细胞突变的风险。事实上，。
成年体重、寿命、体细胞突变率和16种哺乳动物寿命末期突变负担的变化
衰老的确切原因仍然是一个尚未解决的问题，也是一个热门的研究领域。衰老很可能是由生活中细胞和组织的各种损伤积累引起的，包括体细胞突变、蛋白质观遗传变化。。
一般来说，本研究提供了对哺乳动物体细胞突变的详细描述，证实了物种寿命与体细胞基因突变率成反比，与物种体型无明显关系。这些发现有望改变我们对体细胞突变及其对进化、衰老和疾病影响的理解。
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https://www.nature.com/articles/s41586-022-04618-z
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